DARM-MIKROBIOM UND KURZKETTIGE FETTSÄUREN: EIN KURZER ÜBERBLICK

1. Menschliche Gesundheit und ein gesunder Darm


Das menschliche Verdauungssystem ist nicht in der Lage, eine Reihe von langkettigen Kohlenhydraten in pflanzlichen Fasern abzubauen und so für sich Energie zu gewinnen. Das können aber bestimmte Bakterien, die in unserem Darm leben. Sie bauen z.B. langkettige Glukose- und Fruktosemoleküle, Zellulose und Pektine aus Gemüsen oder bestimmten Getreidearten im Dickdarm ab. Nicht nur sie selbst leben davon, sondern auch wir profitieren, indem unser Darm und die Leber diese Abbauprodukte ebenfalls verwerten. Im Laufe von Millionen von Jahren hat sich ein feines aber auch labiles Gleichgewicht zwischen dem Mikrobiom des Darmes und dem Menschen entwickelt, wobei das Immunsystem des Darmes sich auf „Toleranz“ gegenüber den Darmbakterien eingestellt hat. Dabei spielen die bakteriellen Abbauprodukte, speziell kurzkettige Fettsäuren wie Azetat, Propionat und Butyrat als Mittler zwischen Darmbakterien und dem menschlichen Immunsystem eine zunehmend erforschte Rolle und entfalten vielfältige positive Wirkungen auf unsere Gesundheit.

Man versteht unter dem Begriff Darm-Mikrobiota die Gesamtheit aller im Darm lebenden Mikroorganismen, also Pilze, Viren, Bakterien, Urbakterien (Archaea) und Einzeller. Das Darm-Mikrobiom beim Gesunden besteht aus 1013 – 1014 Mikroorganismen, ihr Gesamtgewicht beträgt ca. 1 kg (Honda Lipmann 2012.). Der Begriff Darm-Mikrobiom beschreibt die Gesamtheit der genetischen Information dieser Lebewesen.

Mehr als 1.000 verschiedene Bakterienarten wurden im menschlichen Darm nachgewiesen (Hooper 2010). Fortschritte in der genetischen Sequenzierungstechnik haben ein detailliertes Wissen über die vorhandenen Bakterienarten erbracht: am häufigsten finden sich sechs Gruppen: Firmicutes und Bacteroidetes, die zusammen etwa 90% ausmachen, weiterhin Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria und Verrucomicrobia (Eckburg 2005, Woting 2016). Diese Gruppen gehören zu den Bacteria, also den echten Bakterien; daneben finden sich auch Spezies der Urbakterien, die Archaea, wie das methanbildende Methanobrevibacter smithii und eukaryontische Lebewesen wie der Hefepilz Candida.

Während der Geburt wird der sterile Darm des Neugeborenen durch Kontakt mit der Mutter kolonisiert. Es dauert einige Jahre, bis sich eine stabile Zusammensetzung entwickelt hat. Dabei spielen die Art der Geburt (Geburtskanal oder Kaiserschnitt, Hausgeburt oder Entbindung im Krankenhaus), längeres Stillen, aber auch Antibiotikagaben während der Schwangerschaft oder der frühen Kindheit eine wichtige Rolle.

Im Alter kommt es zu deutlichen Änderungen in der Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms, wobei Bakteroidetes-Arten zunehmen und Firmutes-Arten in den Hintergrund treten.

Auch genetische Faktoren haben einen Einfluss: so haben männliche und weibliche Mäuse eine deutlich unterschiedliche Zusammensetzung ihrer Darm-Mikrobiota. Ein hohes Testosteron reichert die Darm-Mikrobiota für bestimmte Bakterienarten an, wie segmentierte filamentöse Bakterien (SFB) und E. coli- oder Shigellen-artige Stämme. Umwelteinflüsse und besonders die Ernährung können ebenfalls Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms modifizieren. Prevotella-Arten überwiegen bei Menschen, z.B. in Afrika oder Südamerika, die sich ballaststoffreich ernähren, während Bacteroides-Arten bei Menschen dominieren, die sich mit westlicher Diät, also kohlenhydrat- und fettreich ernähren (Wu et al., 2011).

Aus Sicht der heutigen Medizin trägt das Darm-Mikrobiom wesentlich zur Gesundheit des Menschen bei:

(1) Unverdauliche Nahrungsbestandteile werden zu kurzkettigen Fettsäuren abgebaut und sind so für den Menschen verwertbar. Hierbei werden Stoffwechselprodukte frei, die für einen gesunden Darm und einen ausgeglichenen Energiehaushalt von größter Wichtigkeit sind: die kurzkettigen Fettsäuren.

(2) Es gibt zahlreiche Interaktionen mit dem Immunsystem des Darmes, welche die Entzündungsvorgänge und Immunreaktionen sowohl im Darm als auch im gesamten Organismus modulieren.

(3) Eine gesunde Darmflora reduziert das Risiko, an Dickdarmkrebs zu erkranken (Singh et al 2014).

(4) Schließlich verhindert ein intaktes Darm-Mikrobiom die Besiedlung des Darms mit pathogenen Bakterien (Hooper 2010).

Unter bestimmten Bedingungen verschiebt sich das normale Verhältnis der Darmbakterien zueinander. Dieser als Dysbiose bezeichnete Zustand kann durch Medikamente, Krankheiten und/oder eine ungesunde Ernährung ausgelöst werden. Wie wichtig eine ungestörte Entwicklung der Darm-Mikrobiota für das Immunsystem ist, zeigt die Beobachtung, dass Antibiotikagaben während der frühen Kindheit mit der Entwicklung einiger Erkrankungen assoziiert sind, wie der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA), dem Diabetes mellitus Typ 1 oder dem Asthma bronchiale. Die Beziehungen zwischen einer dysbiotischen Darmflora und der Entstehung von Krankheiten wird weiter unten besprochen.

1.2. Abwehrsystem des Darms und Mikrobiom: eine wechselseitige Beziehung

Damit der Kontakt zwischen Darmepithel und Darm-Mikrobiom nicht zu eng wird, hat der Darm eine Reihe von Abwehrmechanismen entwickelt.

  • Der Aufbau einer Darmbarriere durch Schleimproduktion und Sekretion von antimikrobiellen Peptiden ist eine Leistung der Epithelzellen des Dickdarms. Diese werden durch kurzkettige Fettsäuren, speziell Butyrat, mit Energie versorgt, welche von der Darm-Mikrobiota als Stoffwechselprodukt von unverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten entstehen.

Abb. 1.2.a: Mechanismen zum Schutz des Darmepithels vor Kontakt mit Darmbakterien.

Hooper und MacPherson, Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota 2010

  • Parallel dazu sorgt die Entwicklung eines komplexen immunologischen Abwehrsystems (IgA-Produktion durch Plasmazellen, Makrophagen und dendritische Zellen, Effektor- und regulatorische T-Zellen) für ein Gleichgewicht zwischen Darmbakterien und dem Organismus (Hooper 2010).

Darmepithelzellen verfügen über ein umfangreiches Sensorsystem für Mikroorganismen, die an der Zelloberfläche und im Zytoplasma lokalisiert sind. Hierdurch können sie beispielsweise antimikrobielle Peptide in das Darmlumen sezernieren oder auch entzündungsfördernde Signalstoffe (Zytokine) produzieren.

Neben der Schleimproduktion, IgA und antimikrobiellen Peptiden spielen Makrophagen, dendritische Zellen und Lymphozyten bei der Bakterienabwehr im Darm eine wichtige Rolle. Makrophagen können eindringende Bakterien direkt aufnehmen und abtöten, während dendritische Zellen bakterielle Antigene an T- und B-Zellen präsentieren und eine bleibende Immunantwort aufbauen. Damit sich eine solche Abwehrreaktion nicht zu sehr aufschaukelt, hemmen regulatorische T-Lymphozyten (Tregs) die Effektorlymphozyten. Dies geschieht durch die Produktion der immunhemmenden Zytokine IL-10 und TGFbeta (Bollrath und Powrie 2013). Je nach Art der vorherrschenden Bakterien werden entweder die Effektorzellen oder die regulatorischen T-Zellen aktiviert oder vermehrt.

Im Gegenzug beeinflusst die Darm-Mikrobiota das Immunsystem. Keimfrei aufgezogene Mäuse zeigen verringerte Mengen an IgA im Darm und von IgG im Serum; dies zeigt, dass die Darm-Mikrobiota auch das periphere Immunsystem beeinflusst. Mäuse mit einer normalen Darm-Mikrobiota haben mehr regulatorische T-Zellen in der Lamina propria des Darmes (K. Atarashi, T. Tanoue, T. Shima, A. Imaoka, T. Kuwahara, Y. Momose, G. Cheng, S. Yamasaki, T. Saito, Y. Ohba, T. Taniguchi, K. Takeda, S. Hori, I.I. Ivanov, Y. Umesaki, K. Itoh, K. Honda, Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species, Science 331 (6015) (2011) 337e341, http:// dx.doi.org/10.1126/science.1198469).

Verabreicht man keimfrei aufgezogenen Mäusen anstelle von Darmbakterien deren Stoffwechselprodukte, nämlich kurzkettige Fettsäuren, so kommt es ebenfalls zu einer Vermehrung von regulatorischen T-Zellen im Darm (Smith et al, 2013). Dabei hat Propionat, verglichen mit den anderen kurzkettigen Fettsäuren Azetat und Butyrat, den stärksten Effekt, vermittelt durch den Fettsäurerezeptor FFA2 (GRP43), der auch auf regulatorischen T-Zellen vorhanden ist (Smith et al., 2013).

Betrachtet man die Situation etwas genauer, so kann man feststellen, dass Darmbakterien zur Anreicherung von regulatorischen T-Zellen durch deren lokale Vermehrung beitragen, während freie Fettsäuren über den Rezeptor FFA2 (GRP43) solche regulatorischen T-Zellen in den Darm locken, die zuvor systemisch im Immunsystem unterwegs waren und ihre Prägung bereits im Thymus erhalten haben (Helios-positiv) (Smith et al., 2013).

1.3.2. Der Einfluss kurzkettiger Fettsäuren auf Energiehaushalt und Appetitregulation

Die Aufnahme größerer Mengen von unverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten begünstigen eine Gewichtsabnahme (Parnell, Reimer 2009) und normalisieren den Zuckerstoffwechsel, sowohl bei Tieren als auch beim Menschen. Diese Wirkung kommt über die kurzkettigen Fettsäuren zustande.

Der günstige Effekt einer ballaststoffreichen Diät lässt sich auch durch die Gabe von kurzkettigen Fettsäuren allein herbeiführen. Ergänzt man bei Mäusen eine fettreiche Diät durch Zugabe von kurzkettigen Fettsäuren, so verhindert man eine Zunahme des Gewichts und des Körperfetts. Auch beim Menschen führt die Aufnahme von nichtverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten zu günstigen Effekten auf den Zucker- und Fettstoffwechsel: so sinkt der Blutzuckerspiegel, während die Empfindlichkeit gegenüber Insulin gesteigert wird (Behall et al, 2006) und die Neubildung von Triglyceriden in der Leber und die Triglyzeridkonzentration im Blut werden reduziert (Vogt et al., 2006; Letexier et al., 2003).

Daneben ist GRP43-FFA2 auf den beta-Zellen des Pankreas exprimiert und moduliert dort die Insulinsekretion direkt (Priyadarshini et al., 2015).

Diese Effekte sind im Wesentlichen durch Propionat und Butyrat bedingt, über GRP43-FFA2 vermittelt und auf die Sekretion von zwei Darmhormonen zurückzuführen: (1) das Inkretin Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) aus den L-Zellen des Darmes und (2) das appetithemmende Protein PYY. Inkretine (intestinal secretion of insulin) sind Peptidhormone, welche im Dünndarm (Ileum) gebildet werden und den Glukosehaushalt mit regulieren, insbesondere durch eine Erhöhung der beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse gegenüber Insulin, einer Hemmung der Glukagon-Synthese, einer Verzögerung der Magenentleerung und der Auslösung des Sättigungsgefühls. PYY wird ebenfalls im Endbereich des Dünndarms (Ileum) in neuroendokrinen Zellen produziert und in das Blut abgegeben; es wirkt im Gehirn hemmend auf das Appetitzentrum.

  • Bei Wiederkäuern führt die Infusion von Na-Propionat zu einer verminderten Nahrungsaufnahme und erhöhten Insulinspiegeln (Arora et al, 2011; Quigley und Heitmann 1991).
  • In Mäusen können Azetat, Propionat und Butyrat vor Diät-bedingter Gewichtszunahme und Insulinresistenz schützen. Nur Propionat und Butyrat führen allerdings zur Ausschüttung von Darmhormonen und einem Sättigungsgefühl. Lediglich GPR43-FFA2 ist hieran beteiligt (Lin. Et al, 2012).
  • Die alleinige Beteiligung von GPR43-FFA2 an der GLP-1-Sekretion durch Darmzellen ließ sich auch an Kulturen von Kolonzellen nachweisen (Tolhurst et al., 2012).
  • Die Infusion von Propionat in das Kolon von Ratten führte zu erhöhten Spiegeln von GLP-1 und PYY in der systemischen Blutzirkulation und war ebenfalls vom Vorhandensein von GPR43-FFA2 abhängig (Psichas et al.2015).
  • Auch in kultivierten menschlichen Dickdarmzellen induziert Propionat GLP-1 und PYY (Chambers et al., 2015).
  • Da Na-Propionat seit Jahrzehnten als Nahrungsmittelkonservierungsstoff verwendet wird, wurde in einer Studie Propionat dem Brot in einer Menge von 9,9g/d zugesetzt. Bei den 6 gesunden Probanden kam es zu einer Verbesserung des Glukose- und Fettstoffwechsels (Todesco et al., 1991).
  • Propionat-angereichertes Brot führte auch bei 9 gesunden Freiwilligen zur einer Verzögerung der Magenentleerung (Darwiche et al., 2001).
  • Wird Propionat gezielt im menschlichen Dickdarm durch Gabe von Inulin-Propionat-Estern freigesetzt, so waren diese beiden Hormone nach den Mahlzeiten ebenfalls vermehrt im Blut nachweisbar. Bei den behandelten übergewichtigen Personen kam es darüber hinaus zu einer geringeren Gewichtszunahme und einer Stabilisierung der Insulinresistenz (Chambers et al., 2015). Auch ließ sich eine Appetitreduzierung und eine verminderte Aktivierung des Nucleus caudatus im Gehirn nach Betrachtung von Bildern mit Speisen nachweisen (Byrne et al., 2015; Polyviou et al., 2016).

1.3.3. Effekte kurzkettiger Fettsäuren auf das Immunsystem

Das Immunsystem wird in zwei große Bereiche geteilt: einen mit präformierten Mechanismen (angeborenes oder innates Immunsystem) und einen zweiten, der sich an neue, zunächst unbekannte Bedrohungen anpassen kann (erworbenes oder adaptives Immunsystem). Die Darm-Mikrobiota und ihre Stoffwechselprodukte haben auf beide Bereiche einen profunden Einfluss, der aber durchaus wechselseitig ist.

Angeborenes Immunsystem

Epithelzellen sind Teil des angeborenen Immunsystems. Sie bilden eine Schleimschicht, die Bakterien abwehrt und haben an ihrer Oberfläche und im Zellinneren Sensoren, die verschiedenste Teile von Bakterien erkennen können, z.B. verschiedene Membranbestandteile und auch Bakterien RNA und DNA. Allein schon das Fehlen von Butyr–t - der Hauptenergiequelle der Kolonepitheli–n - wie es bei Dysbiose im Darm nicht selten vorkommt, führt zu deren Schwächung und zu einem „durchlässigen Darm“. Für keimfreie Mäuse gut nachgewiesen, lässt sich dieser Zustand durch Gabe von Butyrat rasch wieder normalisieren (Donohoe et al., 2003). Die Produktion von antimikrobiellen Peptiden ist ebenfalls durch Butyrat, aber auch durch Propionat und Azetat zu verstärken (Correa et al., 2016).

Menschliche Kolonepithelzellen produzieren nach Stimulation mit kurzkettigen Fettsäuren proinflammatorische Zytokine und chemotaktische Faktoren wie TNF-alpha, IL-6, CXCL1 und CXCL10 (Kim MH, Kang SG, Park JH, Yanagisawa M, Kim CH. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses

in mice. Gastroenterology 2013; 145: 396–406 e391-310).

IL-18 ist ein Zytokin, welches für die Integrität von Epithelzellen von ausschlaggebender Bedeutung ist; kurzkettige Fettsäuren stimulieren die IL-18-Sekretion, vermittelt über Aktivierung von GPR43-FFAR2 und GPR109a (Macia L, Tan J, Vieira AT, Leach K, Stanley D, Luong S et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat Commun 2015; 6: 6734).

Neutrophile Granulozyten sind ein weiterer wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Kurzkettige Fettsäuren erhöhen die Wanderungsbereitschaft der Neutrophilen und modulieren deren Zytokinproduktion (Correa et al., 2016). Das Vorhandensein von bakteriellen Stimuli und ihr Aktivierungsgrad sind für das Ausmaß dieser Effekte allerdings entscheidend: ohne entzündliche Vorgänge im Darm hemmen kurzkettige Fettsäuren die Neutrophilen während sie beim Vorhandensein von bakteriellen Signalen eher zu einer Aktivierung führen (Correa et al., 2016). Ähnliches lässt sich auch für Monozyten sagen.

Erworbenes Immunsystem

Dendritische Zellen differenzieren sich aus Monozyten und sind in der Lage, Immunantworten zu initiieren, indem sie Antigene an Helfer- und Suppressor-T-Zellen präsentieren. Die Vorbehandlung mit Butyrat schwächt diese Eigenschaft ab, vermindert die Synthese von IL-12 und gamma-Interferon und erhöht die Produktion des antientzündlichen Zytokins IL-10. Butyrat und Propionat, aber nicht Azetat, hemmen auch die Entstehung von dendritischen Zellen aus dem Knochenmark, und zwar über eine Transportprotein (Slc5a8)-abhängige Hemmung der Histon-Azetyltransferase (Millard AL, Mertes PM, Ittelet D, Villard F, Jeannesson P, Bernard J. Butyrate affects differentiation, maturation and function of human monocyte-derived dendritic cells and macrophages. Clin Exp Immunol 2002; 130: 245–255; Liu L, Li L, Min J, Wang J, Wu H, Zeng Y et al. Butyrate interferes with the differentiation and function of human monocyte-derived dendritic cells. Cell Immunol 2012; 277: 66–73; Singh et al., 2010).

Butyrat und Propionat erhöhen die Fähigkeit von dendritischen Zellen, FoxP3+ regulatorische T-Zellen mit antientzündlichen Eigenschaften zu induzieren und schwächen deren Vermögen, gamma-Interferon-positive T-Effektorzellen zu induzieren; dieser Effekt wird über GRP109A vermittelt. Dementsprechend entwickeln Mäuse, denen der GRP109A-Rezeptor fehlt, häufiger Dickdarmentzündungen und nachfolgend Dickdarmkrebs (Singh et al., 2014).

Wirkungen der kurzkettigen Fettsäuren auf das erworbene Immunsystem können auch indirekt über GLP-1 erfolgen, welches die Aktivität von intraepithelialen Lymphozyten im Darm, speziell deren Produktion der proinflammatorischen Zytokine IL-2, IL-17A, gamma-Interferon und TNF hemmt (Yusta et al 2015) (Abb. 1.3.3. c).

Abb. 1.3.3.c Kurzkettige Fettsäuren (nutrients) stimulieren die Produktion von GLP-1 in L-Zellen des Darms. GLP-1 wirkt direkt auf intraepitheliale T-Zellen, da diese den GLP-1-Rezeptoren tragen.

Die verschiedenen Bereiche, in denen kurzkettige Fettsäuren das angeborene und erworbene Immunsystem im Darm beeinflussen, sind in Abb. 1.3.3.d zusammenfassend dargestellt.

Abb. 1.3.3. d Kurzkettige Fettsäuren beeinflussen das angeborene und das erworbene Immunsystem des Darmes. Epithelzellen des Darmes nehmen kurzkettige Fettsäuren über passive und aktive Mechanismen auf. Innerhalb der Epithelzelle dienen sie zum Teil als direkte Energiequelle (1). Zusätzlich verstärken sie die Expression von antimikrobiellen Peptiden, die von den Epithelzellen in den Darm sezerniert werden (2) und modulieren die Produktion von immunmodulatorischen Zytokinen und Chemokinen einschließlich von IL-18, welches für die Aufrechterhaltung der Integrität der Epithelzellen ausschlaggebend ist (3). Kurzkettige Fettsäuren regulieren die Differenzierung, die Bereitstellung und Aktivierung von Immunzellen wie Neutrophilen (4), dendritischen Zellen (5), Makrophagen (6) und T-Zellen. Im Großen und Ganzen wirken also kurzkettige Fettsäuren antientzündlich. Schließlich modulieren sie auch das Wachstum und die Differenzierung von T-Zellen durch deren direkte Beeinflussung, z. B. durch Generierung von regulatorischen T-Zellen (7). (Cornea et al., 2016)

Der Verzehr von unverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten (ballaststoffreiche Kost) ist für unsere Gesundheit von unschätzbarem Wert; Menschen, die sich ballaststoffarm ernähren, haben eine verkürzte Lebenserwartung, bedingt durch eine Vielzahl von Erkrankungen. Die WHO empfiehlt für Erwachsene den täglichen Verzehr von 20 g Ballaststoffen pro aufgenommene 1000 kcal; dies kann durch Verzehr von Zerealien sowie 400 g frisches Obst und Gemüse erreicht werden. In der Realität werden diese Werte kaum erreicht. Weshalb sind diese Ballaststoffe so gesund, wenn sie doch für den Menschen unverdaulich sind?

Mikroorganismen im Darm (das Darm-Mikrobiom) sind in der Lage, für den Menschen nichtverdauliche pflanzliche Kohlenhydrate, u.a. Zellulose, Xylane, resistente Stärke und Inulin, abzubauen, wodurch als wichtigste Endprodukte des Stoffwechsels kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty, SCFA) gebildet werden. Kurzkettige Fettsäuren haben eine Kette mit sechs oder weniger Kohlenstoffatomen; am wichtigsten sind Essigsäure (Azetat), Propionsäure (Propionat) und Buttersäure (Butyrat).

Abb. 1.3.a Chemische Formeln der wichtigsten kurzkettigen Fettsäuren

Sie entstehen im Darm in einem molaren Verhältnis von 60:20:20 (Cummings 1987). Im terminalen Ileum lassen sie sich in geringen Mengen nachweisen, im Caecum sind die Konzentrationen am höchsten (130 mMol/kg), um dann im distalen Kolon wieder abzufallen (80 mMol/kg) (Cummings et al., 1987; Smith et al, 2013). Die Konzentrationen der kurzkettigen Fettsäuren im Caecum korrelieren gut mit denen in der Pfortader Jakobsdottir etl., 2013). Die Art und die Menge der gebildeten Fettsäuren hängt ab von der Art der aufgenommenen nichtverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydrate, der Zusammensetzung und der Aktivität der Darm-Mikrobiota sowie der Dauer der Darmpassage.

Kurzkettige Fettsäuren sind zunächst einmal eine wichtige Energiequelle, sowohl für die Mikroorganismen selbst als auch für den Wirt und decken z.B. bei Gorillas 50 % (Popovich 1997) und beim Menschen in westlichen Ländern bis zu 10 % des Energiebedarfs. Kurzkettige Fettsäuren werden rasch durch die Dickdarmschleimhaut aufgenommen. Butyrat wird überwiegend vom Darmepithel selbst verbraucht und stellt dort die wichtigste Energiequelle dar; Propionat wird in der Leber zu Zucker und Fetten umgebaut, während Azetat in der Muskulatur, der Niere, dem Herz und dem Gehirn verstoffwechselt wird.

Abb. 1.3. b:Kurzkettige Fettsäuren, durch die Darm-Mikrobiota aus unverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten gebildet, entfalten über Rezeptorinteraktion und epigenetische Beeinflussung wichtige gesundheitsfördernde Wirkungen und stellen darüber hinaus eine wichtige Energiequelle dar (Tremaroli und Bäckhed 2012)

In den letzten Jahren ist zunehmend erkannt worden, dass kurzkettige Fettsäuren wichtige positive Effekte auf die Gesundheit des Menschen haben, besonders durch eine modulierende Wirkung auf Entzündungsvorgänge, günstige Effekte auf Energiestoffwechsel sowie eine Verbesserung der Durchblutung und der Wundheilung.

Abb. 1.3.c Kabagushi et al., 2015 (WAT: weisses Fettgewebe; BAT: braunes Fettgewebe)

1.3.1.Wirkweise von kurzkettigen Fettsäuren

Kurzkettige Fettsäuren gelangen passiv über Diffusion oder aktiv mittels spezieller SLC-Transportermoleküle (Monocarboxylate-Transporter 1 und Na-abhängiger Monocarboxylat-Transporter 1, speziell SLC5A8) durch die Darmwand; sie üben ihre günstigen Effekte im Organismus über mehrere Mechanismen aus:

  • Aktivierung von mindestens vier verschiedenen Rezeptoren an der Oberfläche von Zellen, die zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPR, auch GPCR) gehören; sie sind kompliziert aufgebaut und durchqueren siebenmal die Zellmembran (Abb. 1.3.1.a).

Abb. 1.3.1.a: Olfaktorischer Rezeptor als Beispiel eines GPRs. Julius, D., MacDermott, A. B., Axel, R., & Jessell, T. M. (1988). Molecular characterization of a functional cDNA encoding the serotonin 1c receptor. Science, 241(4865), 558–564

GPRs binden ihren Liganden an der Zellmembran und aktivieren dann das G-Protein an der Innenseite der Zellmembran, welches seinerseits wiederum Enzyme oder andere Zielstrukturen in der Zelle aktiviert und so biologische Effekte auslöst (Abb. 1.3.1. b).

Abb. 1.3.1.b: Schematische Darstellung der Wirkweise von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Quelle https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thu...

Beim Menschen sind es die Rezeptoren GRP43 ((free fatty acid receptor, FFA2), GRP41-FFA3, GRP109A und OLFR78, die kurzkettige Fettsäuren binden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren löst sowohl günstige Stoffwechselwirkungen als auch entzündungshemmende Effekte aus, die weiter unten besprochen werden.

Abb. 1.3.1.c Signaltransduktionswege von kurzkettigen Fettsäuren. RO Corrêa et al, 2016

Azetat und Propionat sind die stärksten Aktivatoren für GRP43 (FFA2), während GRP41 (FFA3) durch Propionat, weniger durch Butyrat und Azetat aktiviert wird (Byrne et al, 2015) (Tabelle 1.3.1.a). Hauptligand für GRP109A ist Butyrat; an diesen Rezeptor bindet interessanterweise auch der Lipidsenker Niacin.

Schließlich binden SCFA auch an OLFR78, einen Rezeptor, der in den Nierengefäßen exprimiert wird und den Blutdruck reguliert (Kabagushi et al., 2015).

Die Expression der verschiedenen Rezeptoren für kurzkettige Fettsäuren ist in Tabelle 1.3.1.a zusammengefasst.

Tabelle 1.3.1.a Expression der Rezeptoren von kurzkettigen Fettsäuren und ihre Spezifität (Tan et al., 2014)
GRP43-FFA2 Ileumepithel, Kolonepithel L-Zellen (produzieren GLP-1 und PYY im Darm; bei Fehlen von GRP43 werden diese Darmhormone nicht gebildet) Pankreas: Langerhans’sche beta-Zellen

Fettgewebe

Milz

Immunsystem: Eosinophile, Basophile, Neutrophile, Monozyten, dendritische Zellen, regulatorische T-Zellen, Schleimhaut- Mastzellen

Rezeptor für eine Vielzahl von SCFAs wie Propionat, Butyrat, Kaproat und Valerat. Propionat ist der stärkste Aktivator von GPR43, während Azetat der selektivste ist.
GRP41-FFA3 Ileumepithel, Kolonepithel in PYY-positiven aber GRP43-negativen Zellen Epidermis (beim Plattenepithelkarzinom) Leberzellen

Sympathische Ganglien

Milz

Fettgewebe

Weiße Blutkörperchen

Rezeptor für Azetat und Propionat, weniger für Butyrat Rezeptor für den Lipidsenker Niazin
GRP109A Kolonepithel Fettgewebe Neutrophile, Monozyten, Makrophagen, dermale dendritische Zellen
OLFR78 Nierengefäße Regulation der Reninsekretion
  • Hemmung der Histondeazetylase (HDAC)

Die Azetylierung von Lysinresten in Histonen führt zur Genaktivierung, da Transkriptionsfaktoren hierdurch einen besseren Zugang zu den Promoterregionen von Genen haben. HDACs entfernen die Azetylgruppen von den Histonen; die Hemmung von HDACs bedeutet, dass die Genexpression gesteigert wird. Kurzkettige Fettsäuren können so durch HDAC-Hemmung zu einer Steigerung der Genexpression in einer Vielzahl von Zellen führen.

Butyrat ist von den kurzkettigen Fettsäuren der stärkste HDAC-Inhibitor, gefolgt von Propionat und Azetat (Tan et al., 2014).

Abb. 1.3.1.d: Funktion des SLC-Transporters SLC5A8 unter physiologischen Bedingungen: kurzkettige Fettsäuren werden ins Zellinnere geschleust und führen über die Modifikation von HDACs zu epigenetischen Veränderungen, die einen antiinflammatorischen Effekt haben (Buthia et al 2016)

  • Modifizierung der Histon-Azetyltransferase (HAT)

Im Zusammenspiel all dieser Mechanismen (Rezeptorbindung, Modifikation von Kern-Enzymen) haben kurzkettige Fettsäuren einen Einfluss auf so verschiedene zelluläre Prozesse wie Genexpression, Chemotaxis, Differenzierung, Proliferation und programmierten Zelltod (Apoptose).

  • Modifizierung der Histon-Azetyltransferase (HAT)

Im Zusammenspiel all dieser Mechanismen (Rezeptorbindung, Modifikation von Kern-Enzymen) haben kurzkettige Fettsäuren einen Einfluss auf so verschiedene zelluläre Prozesse wie Genexpression, Chemotaxis, Differenzierung, Proliferation und programmierten Zelltod (Apoptose).

1.3.2.Der Einfluss kurzkettiger Fettsäuren auf Energiehaushalt und Appetitregulation

Die Aufnahme größerer Mengen von unverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten begünstigen eine Gewichtsabnahme (Parnell, Reimer 2009) und normalisieren den Zuckerstoffwechsel, sowohl bei Tieren als auch beim Menschen. Diese Wirkung kommt über die kurzkettigen Fettsäuren zustande.

Der günstige Effekt einer ballaststoffreichen Diät lässt sich auch durch die Gabe von kurzkettigen Fettsäuren allein herbeiführen. Ergänzt man bei Mäusen eine fettreiche Diät durch Zugabe von kurzkettigen Fettsäuren, so verhindert man eine Zunahme des Gewichts und des Körperfetts. Auch beim Menschen führt die Aufnahme von nichtverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten zu günstigen Effekten auf den Zucker- und Fettstoffwechsel: so sinkt der Blutzuckerspiegel, während die Empfindlichkeit gegenüber Insulin gesteigert wird (Behall et al, 2006) und die Neubildung von Triglyceriden in der Leber und die Triglyzeridkonzentration im Blut werden reduziert (Vogt et al., 2006; Letexier et al., 2003).

Daneben ist GRP43-FFA2 auf den beta-Zellen des Pankreas exprimiert und moduliert dort die Insulinsekretion direkt (Priyadarshini et al., 2015).

Diese Effekte sind im Wesentlichen durch Propionat und Butyrat bedingt, über GRP43-FFA2 vermittelt und auf die Sekretion von zwei Darmhormonen zurückzuführen: (1) das Inkretin Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) aus den L-Zellen des Darmes und (2) das appetithemmende Protein PYY. Inkretine (intestinal secretion of insulin) sind Peptidhormone, welche im Dünndarm (Ileum) gebildet werden und den Glukosehaushalt mit regulieren, insbesondere durch eine Erhöhung der beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse gegenüber Insulin, einer Hemmung der Glukagon-Synthese, einer Verzögerung der Magenentleerung und der Auslösung des Sättigungsgefühls. PYY wird ebenfalls im Endbereich des Dünndarms (Ileum) in neuroendokrinen Zellen produziert und in das Blut abgegeben; es wirkt im Gehirn hemmend auf das Appetitzentrum.

  • Bei Wiederkäuern führt die Infusion von Na-Propionat zu einer verminderten Nahrungsaufnahme und erhöhten Insulinspiegeln (Arora et al, 2011; Quigley und Heitmann 1991).
  • In Mäusen können Azetat, Propionat und Butyrat vor Diät-bedingter Gewichtszunahme und Insulinresistenz schützen. Nur Propionat und Butyrat führen allerdings zur Ausschüttung von Darmhormonen und einem Sättigungsgefühl. Lediglich GPR43-FFA2 ist hieran beteiligt (Lin. Et al, 2012).
  • Die alleinige Beteiligung von GPR43-FFA2 an der GLP-1-Sekretion durch Darmzellen ließ sich auch an Kulturen von Kolonzellen nachweisen (Tolhurst et al., 2012).
  • Die Infusion von Propionat in das Kolon von Ratten führte zu erhöhten Spiegeln von GLP-1 und PYY in der systemischen Blutzirkulation und war ebenfalls vom Vorhandensein von GPR43-FFA2 abhängig (Psichas et al.2015).
  • Auch in kultivierten menschlichen Dickdarmzellen induziert Propionat GLP-1 und PYY (Chambers et al., 2015).
  • Da Na-Propionat seit Jahrzehnten als Nahrungsmittelkonservierungsstoff verwendet wird, wurde in einer Studie Propionat dem Brot in einer Menge von 9,9g/d zugesetzt. Bei den 6 gesunden Probanden kam es zu einer Verbesserung des Glukose- und Fettstoffwechsels (Todesco et al., 1991).
  • Propionat-angereichertes Brot führte auch bei 9 gesunden Freiwilligen zur einer Verzögerung der Magenentleerung (Darwiche et al., 2001).
  • Wird Propionat gezielt im menschlichen Dickdarm durch Gabe von Inulin-Propionat-Estern freigesetzt, so waren diese beiden Hormone nach den Mahlzeiten ebenfalls vermehrt im Blut nachweisbar. Bei den behandelten übergewichtigen Personen kam es darüber hinaus zu einer geringeren Gewichtszunahme und einer Stabilisierung der Insulinresistenz (Chambers et al., 2015). Auch ließ sich eine Appetitreduzierung und eine verminderte Aktivierung des Nucleus caudatus im Gehirn nach Betrachtung von Bildern mit Speisen nachweisen (Byrne et al., 2015; Polyviou et al., 2016).

1.3.3. Effekte kurzkettiger Fettsäuren auf das Immunsystem

Das Immunsystem wird in zwei große Bereiche geteilt: einen mit präformierten Mechanismen (angeborenes oder innates Immunsystem) und einen zweiten, der sich an neue, zunächst unbekannte Bedrohungen anpassen kann (erworbenes oder adaptives Immunsystem). Die Darm-Mikrobiota und ihre Stoffwechselprodukte haben auf beide Bereiche einen profunden Einfluss, der aber durchaus wechselseitig ist.

Angeborenes Immunsystem

Epithelzellen sind Teil des angeborenen Immunsystems. Sie bilden eine Schleimschicht, die Bakterien abwehrt und haben an ihrer Oberfläche und im Zellinneren Sensoren, die verschiedenste Teile von Bakterien erkennen können, z.B. verschiedene Membranbestandteile und auch Bakterien RNA und DNA. Allein schon das Fehlen von Butyr–t - der Hauptenergiequelle der Kolonepitheli–n - wie es bei Dysbiose im Darm nicht selten vorkommt, führt zu deren Schwächung und zu einem „durchlässigen Darm“. Für keimfreie Mäuse gut nachgewiesen, lässt sich dieser Zustand durch Gabe von Butyrat rasch wieder normalisieren (Donohoe et al., 2003). Die Produktion von antimikrobiellen Peptiden ist ebenfalls durch Butyrat, aber auch durch Propionat und Azetat zu verstärken (Correa et al., 2016).

Menschliche Kolonepithelzellen produzieren nach Stimulation mit kurzkettigen Fettsäuren proinflammatorische Zytokine und chemotaktische Faktoren wie TNF-alpha, IL-6, CXCL1 und CXCL10 (Kim MH, Kang SG, Park JH, Yanagisawa M, Kim CH. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses

in mice. Gastroenterology 2013; 145: 396–406 e391-310).

IL-18 ist ein Zytokin, welches für die Integrität von Epithelzellen von ausschlaggebender Bedeutung ist; kurzkettige Fettsäuren stimulieren die IL-18-Sekretion, vermittelt über Aktivierung von GPR43-FFAR2 und GPR109a (Macia L, Tan J, Vieira AT, Leach K, Stanley D, Luong S et al. Metabolite-sensing receptors GPR43 and GPR109A facilitate dietary fibre-induced gut homeostasis through regulation of the inflammasome. Nat Commun 2015; 6: 6734).

Neutrophile Granulozyten sind ein weiterer wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Kurzkettige Fettsäuren erhöhen die Wanderungsbereitschaft der Neutrophilen und modulieren deren Zytokinproduktion (Correa et al., 2016). Das Vorhandensein von bakteriellen Stimuli und ihr Aktivierungsgrad sind für das Ausmaß dieser Effekte allerdings entscheidend: ohne entzündliche Vorgänge im Darm hemmen kurzkettige Fettsäuren die Neutrophilen während sie beim Vorhandensein von bakteriellen Signalen eher zu einer Aktivierung führen (Correa et al., 2016). Ähnliches lässt sich auch für Monozyten sagen.

Erworbenes Immunsystem

Dendritische Zellen differenzieren sich aus Monozyten und sind in der Lage, Immunantworten zu initiieren, indem sie Antigene an Helfer- und Suppressor-T-Zellen präsentieren. Die Vorbehandlung mit Butyrat schwächt diese Eigenschaft ab, vermindert die Synthese von IL-12 und gamma-Interferon und erhöht die Produktion des antientzündlichen Zytokins IL-10. Butyrat und Propionat, aber nicht Azetat, hemmen auch die Entstehung von dendritischen Zellen aus dem Knochenmark, und zwar über eine Transportprotein (Slc5a8)-abhängige Hemmung der Histon-Azetyltransferase (Millard AL, Mertes PM, Ittelet D, Villard F, Jeannesson P, Bernard J. Butyrate affects differentiation, maturation and function of human monocyte-derived dendritic cells and macrophages. Clin Exp Immunol 2002; 130: 245–255; Liu L, Li L, Min J, Wang J, Wu H, Zeng Y et al. Butyrate interferes with the differentiation and function of human monocyte-derived dendritic cells. Cell Immunol 2012; 277: 66–73; Singh et al., 2010).

Butyrat und Propionat erhöhen die Fähigkeit von dendritischen Zellen, FoxP3+ regulatorische T-Zellen mit antientzündlichen Eigenschaften zu induzieren und schwächen deren Vermögen, gamma-Interferon-positive T-Effektorzellen zu induzieren; dieser Effekt wird über GRP109A vermittelt. Dementsprechend entwickeln Mäuse, denen der GRP109A-Rezeptor fehlt, häufiger Dickdarmentzündungen und nachfolgend Dickdarmkrebs (Singh et al., 2014).

Wirkungen der kurzkettigen Fettsäuren auf das erworbene Immunsystem können auch indirekt über GLP-1 erfolgen, welches die Aktivität von intraepithelialen Lymphozyten im Darm, speziell deren Produktion der proinflammatorischen Zytokine IL-2, IL-17A, gamma-Interferon und TNF hemmt (Yusta et al 2015) (Abb. 1.3.3. c).

Abb. 1.3.3.c Kurzkettige Fettsäuren (nutrients) stimulieren die Produktion von GLP-1 in L-Zellen des Darms. GLP-1 wirkt direkt auf intraepitheliale T-Zellen, da diese den GLP-1-Rezeptoren tragen.

Die verschiedenen Bereiche, in denen kurzkettige Fettsäuren das angeborene und erworbene Immunsystem im Darm beeinflussen, sind in Abb. 1.3.3.d zusammenfassend dargestellt.

Abb. 1.3.3. d Kurzkettige Fettsäuren beeinflussen das angeborene und das erworbene Immunsystem des Darmes. Epithelzellen des Darmes nehmen kurzkettige Fettsäuren über passive und aktive Mechanismen auf. Innerhalb der Epithelzelle dienen sie zum Teil als direkte Energiequelle (1). Zusätzlich verstärken sie die Expression von antimikrobiellen Peptiden, die von den Epithelzellen in den Darm sezerniert werden (2) und modulieren die Produktion von immunmodulatorischen Zytokinen und Chemokinen einschließlich von IL-18, welches für die Aufrechterhaltung der Integrität der Epithelzellen ausschlaggebend ist (3). Kurzkettige Fettsäuren regulieren die Differenzierung, die Bereitstellung und Aktivierung von Immunzellen wie Neutrophilen (4), dendritischen Zellen (5), Makrophagen (6) und T-Zellen. Im Großen und Ganzen wirken also kurzkettige Fettsäuren antientzündlich. Schließlich modulieren sie auch das Wachstum und die Differenzierung von T-Zellen durch deren direkte Beeinflussung, z. B. durch Generierung von regulatorischen T-Zellen (7). (Cornea et al., 2016)



2. Veränderte Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota und Rolle der kurzkettigen Fettsäuren bei Stoffwechselstörungen und chronisch entzündlichen Erkrankungen®


2. Veränderte Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota und Rolle der kurzkettigen Fettsäuren bei Stoffwechselstörungen und chronisch entzündlichen Erkrankungen

2.1.Metabolisches Syndrom (Übergewicht, Diabetes mellitus Typ 2, Hyperlipidämie,

Hypertonie, nicht-alkoholische Fettleber und Leberentzündung)

Stoffwechselerkrankungen, wie Übergewicht, Insulinresistenz und Diabetes mellitus Typ 2 sind mit einer erhöhten systemischen Entzündungsbereitschaft und einer Entzündung des Fettgewebes assoziiert. Eine veränderte Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota könnte die Ursache hierfür sein.

In der Tat wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Abnahme von Butyrat-bildenden Bakterien gefunden (Qin et al 2012). Da Butyrat die Hauptenergiequelle des Dickdarmepithels darstellt, könnte dies zu einer Schwächung der Darmbarriere und einem Eindringen von Darmbakterien in den Organismusführen. Und tatsächlich ist bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 die Konzentration an Lipopolysaccharid, einem Bestandteil der Bakterienmembran, im Serum erhöht (Creely 2006). Auch konnte gezeigt werden, dass ein erhöhter Wert von Bakterien-DNA im Blut einen Risikomarker für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 darstellt. Der Weg führt über eine - durch Änderung der Darm-Mikrobiota - verminderte Darmbarriere zur Aufnahme von Bakterien oder Bakterienbestandteilen (Lipopolysaccharid LPS, RNA) und nachfolgend zur Produktion von proentzündlichen Botenstoffen (Zytokinen) im Darmepithel selbst, aber auch in der Leber, wohin Bakterienbestandteile über das Blut im Pfortadersystem gelangen, und im Fettgewebe. Folgen sind eine nicht-alkoholische Fettleber oder Leberentzündung, aber auch eine Entzündungsreaktion im Fettgewebe, welche ebenfalls systemische Konsequenzen hat (Creely 2006). Das Arterioskleroserisiko ist ebenfalls mit einer Verschiebung der Mikrobiota, diesmal im Blut, verknüpft (Amar 2013); diese könnte direkt mit einer gestörten Darm-Mikrobiota und einer geschwächten Darmbarriere und Aufnahme von Bakterien ins Blut zusammenhängen. (Osborn und Olefsky, 2012).

Abb. 2.1.a:

Eine veränderte Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota kann über eine Schwächung der Darmbarriere zu lokalen (Darm) und systemischen Entzündungsreaktionen führen.

(Tremaroli V, Bäckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 2012; 489: 242–249)

Abb. 2.1.b:

Konsequenzen einer gestörten Darm-Mikrobiota bei Übergewicht

Als Folge der gestörten Darm-Mikrobiota haben übergewichtige Personen zwar eine höhere Produktion von kurzkettigen Fettsäuren als Normalgewichtige (Tremaroli, Bäckhed 2012), diese führt allerdings lediglich zu einer vermehrten Energieaufnahme, während die günstigen Effekte der kurzkettigen Fettsäuren nicht zum Tragen kommen.

2.2. Chronisch-entzündliche Erkrankungen

In den letzten Jahren ist zwischen zahlreichen Erkrankungen des Immunsystems und der Darm-Mikrobiota ein Zusammenhang hergestellt worden, der weitreichende Konsequenzen bezüglich Therapie und Vorbeugung dieser Erkrankungen hat. Von diesen können hier nur einige besprochen werden

  1. Multiple Sklerose
  2. Entzündliche Darmerkrankungen
  3. Chronische Gelenkentzündungen (rheumatoide Arthritis u.a.)
  4. Diabetes mellitus Typ 1
  5. Asthma bronchiale und Atopie

Abb. 2.2.a: Thaiss CA, Zmora N, Maayan Levy & Eran Elinav Nature 535, 65–74

2.2.1. Multiple Sklerose

Eine interessante Beobachtung wurde bei einem Mausmodell der multiplen Sklerose gemacht. Keimfreie Mäuse (also solche ohne Darmbakterien und ihre Stoffwechselprodukte) erkrankten leichter, aber durch Gabe von segmentierten filamentösen Bakterien konnte ein normaler Krankheitsverlauf herbeigeführt werden. Die entzündungsfördernden TH-17-T-Lymphozyten wurden nicht nur im Darm, sondern auch im Gehirn gefunden (Lee, 2011), während die entzündungshemmenden regulatorischen T-Zellen entsprechend abnahmen. Allerdings wurden in diesen beiden Fällen spezielle Darmbakterien eingesetzt (SFB) und nicht das normale gesunde Darm-Mikrobiom verwendet. Wir können aber aus diesen Untersuchungen lernen, dass eine fehlende, einseitige oder gestörte Darmflora durchaus zu Krankheiten beitragen kann. Dass die gesunde Darm-Mikrobiota durch Produktion von kurzkettigen Fettsäuren derartigen Autoimmunkrankheiten entgegenwirken kann, werden wir weiter unten erläutern.

Auch die Diät hat einen Einfluss auf die Entwicklung der multiplen Sklerose. Im Tiermodell fördern langkettige Fettsäuren die Schwere der Erkrankung, während kurzkettige Fettsäuren, besonders die Propionsäure, vor der Erkrankung schützen und ihren Verlauf abschwächen (Haghikia et al 2015). Propionsäure modulierte die Reaktionsbereitschaft des Immunsystems, z.B. durch eine Vermehrung von regulatorischen T-Zellen im Darm.

2.2.2 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

Eine Reihe von Beobachtungen sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen stützen die Verbindung zwischen Ernährung, der Bildung von kurzkettigen Fettsäuren durch Darmbakterien, und entzündlichen Darmerkrankungen. Sowohl bei Patienten mit Colitis ulcerosa als auch mit M. Crohn besteht eine Dysbiose, mit Abnahme der wichtigsten Gruppen Bacteroidetes und Firmicutes (Tan et al., 2014). Ob dies die Ursache oder die Folge der entzündlichen Darmerkrankung ist, bleibt noch offen. Sicher ist dagegen, dass Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen weniger kurzkettige Fettsäuren im Stuhl haben als Gesunde (Tan et al., 2014). Die Gabe von Butyrat beim Menschen und von Azetat in einem Mausmodell führt jeweils zu deutlichen Verbesserung der Symptomatik (siehe Tan et al 2014).

2.2.3 Chronisch-entzündliche Gelenkerkrankungen

Darmbakterien können bei der Entstehung von Autoimmunkrankheiten von großer Bedeutung sein. Diese Erkenntnis stammt von der Beobachtung, dass eine spezielle Mäuseart, die zu einer Autoimmunarthritis neigt, diese nicht entwickelt, wenn man die Tiere keimfrei aufzieht. Beimpft man ihren Darm mit segmentierten filamentösen Bakterien (SFB), dann entwickelt sich die Arthritis. Diese wird durch entzündungsfördernde T-Lymphozyten ausgelöst, die vom Darm in die Gelenke wandern (Wu 2013).

2.2.4Diabetes mellitus Typ I

Ein Vielzahl von Untersuchungen deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Zunahme von Diabetes mellitus Typ1 – und einer gestörten Darm-Mikrobiota hin (Needell 2016). Unter den sehr intensiv diskutierten Mechanismen sind die fett- und kohlenhydratreiche Diät in westlichen Ländern sowie eine Antibiotikagabe in der Kindheit, die beide die Darm-Mikrobiota nachhaltig verändern und zu einer Abnahme der Produktion von kurzkettigen Fettsäuren führen, obwohl nicht alle Studien diese Annahme stützen (Samuelsson 2003).

Abb. 2.2.4.a Needell JC & Zipris D The Role of the Intestinal Microbiome in Type 1 Diabetes Pathogenesis 2016

2.2.5 Chronische Entzündungen der Atemwege

Besonders interessant sind Beobachtungen von Raiss und Mitarbeiter (2015): die Infektion mit Würmern, die ebenfalls seit vielen Millionen Jahren eine enge Erreger-Wirt-Beziehung mit dem Menschen entwickelt haben, verändern das Mikrobiom und führen so zur vermehrten Bildung von kurzkettigen Fettsäuren (Zaiss et al, 2015). Hierdurch wird die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen und regulatorischen T-Zellen ausgelöst, die ihrerseits die Entstehung von allergischen Atemwegserkrankungen wie dem allergischen Asthma unterdrücken. Diese Wirkungen sind abhängig vom Vorhandensein des Rezeptors für kurzkettige Fettsäuren GPR41-FFA3 (Zaiss et al 2015).

Auch eine faserreiche Ernährung mit Entstehung kurzkettiger Fettsäuren trägt über die in Abb. 2.2.5.a dargestellten Mechanismen (wurden bereits weiter oben im Detail besprochen) zur verminderten Entstehung von Atemwegsallergien bei (Julia et al., 2016).

Abb. 2.2.5.a: Julia et al, 2015 Impact of diet on asthma and allergic airway disease

2.3. Interaktion von kurzkettigen Fettsäuren mit dem Tumorsuppressor-Gen SLC5A8

Der Na-gekoppelte SLC-Transporter bringt unter physiologischen Bedingungen Azetat, Propionat und Butyrat in die Darmepithelzelle (siehe Abb. 1.3.1a). Während allerdings dieser Transporter normalerweise konstant exprimiert wird, fehlt diese Expression beim Dickdarmkrebs, bedingt durch eine DNA-Methylierung der Promoterregion (Li et al., 2003). Eine Wiederherstellung der Expression von SLC5A8 führt zur Apoptose in Zellen von Kolonkarzinomen. Wie bereits in Kapitel 1 ausgeführt, sind Butyrat und Propionat Hemmer der Histondeazylasen 1 und 3 und sind in der Lage, den Zellzyklus anzuhalten und die Proliferation von Krebszellen zu unterdrücken (Buthia et al., 2016). 



3. Therapeutische Beeinflussung des gestörten Zusammenspiels zwischen Darm-Mikrobiom und dem Menschen


  • Viele Menschen haben offenbar ein Darm-Mikrobiom, das nicht in der Lage ist, nichtverdauliche pflanzliche Kohlenhydrate effektiv abzubauen. So entstehen weder ausreichende Mengen an kurzkettigen Fettsäuren, noch ist die Darmbarriere ausreichend stabil. Hierdurch kommt es zu einer erhöhten Entzündungsneigung. Daher liegt der Gedanke nahe, die Darm-Mikrobiota durch therapeutische Maßnahmen zu verbessern. Mehrere Ansätze werden dabei verfolgt:
  • 3.1.Gabe von Präbiotika

    Präbiotika sind unverdauliche Nahrungsmittel, die bei ausreichender Zufuhr das Wachstum und/oder die Aktivität von einer oder mehreren Bakterienarten in der Darm-Mikrobiota anregen und so gesundheitliche Vorteile erzielen. Fruktane (Polymere der Fruktose) und Glukane (Polymere der Glukose) werden häufig verwendet. Fruktane sind wasserlösliche Polymere der Fruktose, die von Pflanzen als Reservestoff gebildet werden. Inulin ist ein Polymer der Fruktose aus der Gruppe der Fruktane, bis zu 100 Moleküle lang, mit einem endständigen Glukosemolekül. Sie kommen beispielsweise in Chicorée, Topinambur, Artischocken, Spargel, Porree oder Zwiebeln vor. Inulin wird deshalb eingesetzt, da es nicht im Magen oder Dünndarm abgebaut und erst im Dickdarm durch Darmbakterien aufgespaltenwird. (Ruberfroid et al, 2010). Zahlreiche klinische Studien wurden mit unterschiedlichen Präbiotika bei verschiedensten Krankheitsbildern durchgeführt (Ruberfroid et al, 2010), doch eindeutige Ergebnisse lassen sich nicht ableiten, wohl auch, weil größere Mengen von Präbiotika zu unangenehmen Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt führen, was ihre breite Anwendung einschränkt.

    Dabei können die Wirkungen von Präbiotika bei Gesunden und Kranken durchaus unterschiedlich sein:

    Glukane aus Vollkorngerste (3 % der aufgenommenen Nahrung) führten bei Gesunden zu einer deutlichen Änderung der Zusammensetzung der Darmbakterien und gleichzeitig zu einem ausgeprägten Anstieg der kurzkettigen Fettsäuren (de Angelis et al., 2015).

    Demgegenüber zeigte eine Untersuchung an übergewichtigen Frauen kürzlich, dass Inulin zu einer Veränderung der Darm-Mikrobiota mit Zunahme der Bifidobakterien führte und gleichzeitig die Konzentration der SCFA im Stuhl abnahm (Salazar 2014). Bei diesen Patientinnen korrelierte die SCFA-Konzentration im Stuhl mit dem Body Mass Index und verdeutlicht die paradoxe Situation bei Übergewichtigen, die nicht von den hohen Konzentrationen in Stuhl und Serum profitieren, sondern diese als Energiequelle nutzen. 

  • Gabe von Probiotika
  • Probiotika sind lebende Mikroorganismen, die bei ausreichender Gabe einen gesundheitlichen Vorteil für den Patienten erzielen (FAO und WHO, 2002). Stämme von Lactobacillus und Bifidobacterium-Arten werden besonders häufig eingesetzt, es gelten aber bezüglich ihrer Wirksamkeit die gleichen Einschränkungen wie bei den Präbiotika. Derzeit fehlen gesicherte Erkenntnisse, welche Bakterienarten positive gesundheitliche Effekte haben; im Tierversuch zeigte sich, dass auch sehr eng miteinander verwandte Bakterienarten durchaus unterschiedliche biologische Wirkungen auslösen können (Bollrath und Powrie 2013).

  • Transplantation einer gesunden Darm-Mikrobiota
  • Eine veränderte Zusammensetzung der Darm-Mikrobiota als Ursache verschiedener Erkrankungen und als Ansatz zur Behandlung durch Transplantation einer gesunden Darm-Mikrobiota hat in den letzten Jahren sowohl bei Ärzten als auch bei Patienten zunehmendes Interesse gefunden.

    Erste Untersuchungen von Stuhlübertragungen von weiblichen Zwillingspaaren, die sich bezüglich ihres Körpergewichtes deutlich unterschieden (normal vs übergewichtig), auf keimfrei aufgezogene Mäuse zeigten, dass der Stuhl von schlanken Zwillingen Mäuse vor Übergewicht schützt, auch wenn diese mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden (Ridaura et al. 2013).

    Bereits in den klinischen Alltag Eingang gefunden hat die Stuhlübertragung bei der Darminfektion durch Clostridium difficile, die sich durch Mikrobiota-Transplantation sehr gut behandeln lässt (Lopez 2016). Entsprechend wird die Stuhltransplantation zur Behandlung einer Clostridium difficile-Infektion auch in den amerikanischen Leitlinien empfohlen (Surawicz CM, Brandt LJ 2013). Zahlreiche kontrollierte Studien zur Stuhltransplantation sind in den letzten Jahren auch bei M. Crohn und Colitis ulcerosa durchgeführt worden, ohne dass hier schon eindeutige Empfehlungen abgeleitet werden können (Lopez 2016).

    Allerdings wären nun Leitlinien erforderlich, die ein standardisiertes Vorgehen erlauben; Einläufe, Koloskopie-basierte Applikationen oder Behandlungen über nasoduodenale Verabreichungen sollten bald der Vergangenheit angehören und pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Kapseln mit gezielter Freisetzung im Kolon oder im Blinddarm weichen (Lopez und Grinspan 2016).

  • Therapeutische oder prophylaktische Gabe von kurzkettigen Fettsäuren, insbesondere Natriumpropionat (PROPICUM®)
  • Hierfür liegen mit Abstand die meisten Erfahrungen unter klinischen Studienbedingungen vor. Zudem ist derzeit unseres Wissens nur ein Produkt, welches unter „Good Manufacturing Practice“ mit einem hochgereinigten Wirkstoff hergestellt wird, verfügbar.

    Kurzkettige Fettsäuren haben die gleiche günstige gesundheitliche Wirkung wie eine ballaststoffreiche Ernährung. Nichtverdauliche pflanzliche Kohlenhydrate haben, wie wir gesehen haben, einen günstigen Effekt auf die Darm-Mikrobiota. Bevor sich eine gestörte Darmflora wieder normalisiert, können allerdings Monate bis Jahre vergehen. Da der gesundheitsfördernde Effekt einer gesunden Darm-Mikrobiota zumindest teilweise durch deren Stoffwechselprodukte, speziell die kurzkettigen Fettsäuren, vermittelt wird, lag es nahe, zu untersuchen, inwieweit kurzkettige Fettsäuren direkt zur Vorbeugung oder Behandlung bestimmter Erkrankungen eingesetzt werden können.

    Es bleibt also festzuhalten, dass sich die günstigen Effekte, welche die Aufnahme von nichtverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten auf Energiehaushalt, Appetitregulation und Entzündungsbereitschaft auslösen, auch durch die Gabe von kurzkettigen Fettsäuren erzielen lassen. Am wirksamsten und am besten untersucht ist in diesem Zusammenhang Propionat und Azetat (Byrne review 2015). Dies gilt sowohl bei Untersuchungen an isolierten Zellen, als auch beim Tierversuch und in klinischen Studien am Menschen.

    Die durchschnittliche Aufnahme von 15 Gramm/Tag nichtverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten führt zu einer täglichen Produktion von 0,4 Gramm Propionat (Polyviou et al. 2016). Die Gabe von 2 Gramm Propionsäure/Tag würde demnach der fünffachen physiologischen Menge und der Aufnahme von 90 Gramm nichtverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten entsprechen. Wir empfehlen derzeit die Einnahme von 2 x 0,5 Gramm Propionat zur Vorbeugung von chronisch entzündlichen Erkrankungen, zur Stoffwechselreduktion und zur Senkung des Dickdarmkrebs-Risikos.

    Eine entsprechende Studie mit Zugabe von ungesättigten Fettsäuren und 3 Gramm Na-Propionat zu einer Standardmahlzeit führte zu einer deutlichen Sekretion von GLP-1, verzögerte die Magenentleerung und verringerte den Blutzuckerspiegel (Frost 2003). Auch die gezielte Verabreichung von Propionat im Dickdarm durch Inulin-Propionatester führte zu einer Abnahme des Appetits (Polyviou et al. 2016).

    Oral verabreichtes Propionat kann zu zahlreichen Effekten führen, welche im Idealfalle durch eine gesunde Darm-Mikrobiotaka beim Abbau von nichtverdaulichen pflanzlichen Kohlenhydraten ausgelöst werden.

    Zu diesen nachgewiesenen Effekten gehören:

    1. Sekretion von Incretinen (GLP-1) und PYY
    2. Verzögerte Magenentleerung
    3. Hemmung des Hungergefühls
    4. Verringerter Blutzuckerspiegel
    5. Vermehrte Aktivität von entzündungshemmenden regulatorischen T-Zellen beim Menschen
    6. Schutz vor dem Auftreten und milderer Verlauf der multiplen Sklerose im Tiermodell

    Tabelle 3.4.a Interventionelle Studien mit Proprionat

    Verabreichungsform und Dosis Untersuchte Spezies Beobachteter Effekt Literatur
    Propionat; orale Gabe Mäuse Leptinspiegel im Serum bei 80% der Tiere erhöht Xiong, Y., Miyamoto, N., Shibata, K., Valasek, M. A., Motoike, T., Kedzierski, R. M., et al. (2004). Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41. PNAS, 101, 1045–1050
    SCFA im Trinkwasser, als Mischung und einzeln (150mMol) Keimfreie Mäuse Zunahme von FoxP3+, Helios+ Treg im Darm; Propionat löst diesen Effekt nur aus, wenn Mäuse den GRP43-FFA2 - Rezeptor haben; diese Propionat-induzierten Tregs reduzieren die Krankheitsschwere in einem Colitis-Modell, wenn sie auf andere Tiere übertragen werden; Histondeacetylase-Aktivität in Tregs wird durch SCFA gehemmt Smith et al, 2013
    Applikation von 180mMol Propionatlösung in das Kolon Ratten Anstieg der GLP-1 und PYY-Konzentration in der Vena jugularis nach Propionat-Infusion in das Kolon; Effekt abhängig von GRP43-FFA2 Psichas et al., 2015
    Na-Propionat in Kapseln; 7,5 g/d Gesunde Freiwillige Erhöhung von HDL-Cholesterin und Triglyzeriden; Erniedrigung des Glukosespiegels Venter, Vorster und Cummings 1991
    Na-Propionat in Brot inkorporiert; 9,9g/d für 1 Woche Gesunde Freiwillige Reduzierung des Glukosespiegels im Serum Todesco et al., 1991
    Na-Propionat in Brot inkorporiert; 60mMol/100g Gesunde Freiwillige Reduzierung des Glukose und Insulinspiegels im Serum; Verlängerung des Sättigungsgefühls Liljeberg et al., 1995
    Na-Propionat in Brot inkorporiert (ca 2,5%) Gesunde Freiwillige Reduzierung des Glukosespiegels und verlängerte Insulinausschüttung; verzögerte Magenentleerung Darwiche et al., 2001
    Propionat-Freisetzung im Kolon durch Gabe von Inulin-Propionat-Estern Übergewichtige Freiwillige Vermehrter Nachweis von GLP-1 und PYY im Serum. Geringere Gewichtszunahme und Stabilisierung der Insulinresistenz Chambers et al., 2015
    Propionat-Freisetzung im Kolon durch Gabe von Inulin-Propionat-Estern Gesunde Freiwillige Appetitreduzierung Polyviou et al., 2016

    Bis vor einigen Jahren waren die vielfältigen Wirkungen, welche vom Mikrobiom des Darmes bei Mensch und Tier ausgehen, weitgehend unerforscht. Seit einiger Zeit jedoch erscheinen eine Fülle von wissenschaftlichen Arbeiten aus hoch akzeptierten Universitäten in den besten wissenschaftlichen Journalen, sodass das Thema auch Einzug in den Buchhandel und die Laienpresse gefunden hat.

    Viele internationale Arbeitsgruppen forschen weiter intensiv an der weiteren Erkundung der zu Grunde liegenden Zusammenhänge und an vielfältigen Einsatzmöglichkeiten.

    Zitat Tan et al., 2014: „In Western countries where consumption of dietary fiber is low, boosting the levels of SCFAs appears as a promising new approach to promote gut integrity and homeostasis. SCFAs or HDAC/GPR43 agonists might find uses to treat or prevent a broad range of diseases from cancers to allergies and autoimmune diseases.“